AMERICAN ASSASSIN seuraa CIA:n salajoukkoihin värvättyä Mitch Rappin kehitystä sotaveteraani Stan Hurleyn opissa. CIA:n apulaisjohtaja Irene Kennedy valitsee kaksikon tutkimaan kanssaan sattumanvaraiselta vaikuttavaa hyökkäysten aaltoa, jonka kohteena on ollut niin sotilaita kuin siviilejäkin. Yhdessä he löytävät teoista kaavan, mikä johtaa heidät yhdistämään voimansa turkkilaisagentin kanssa. Heidän on pysäytettävä salaperäinen toimija, jonka tarkoituksena on aloittaa maailmansota Lähi-idässä.